Đến năm 2000, thành phố có 337.977 người, 73.002 hộ, và 59.788 gia đình sống trong thành phố. Mật độ dân số là 4.808,2/km² (12.451,9/mi²). Có khoảng 74.588 đơn vị nhà với mật độ là 1.061,1/km² (2.748,0/mi²). Một số người cho rằng các con số này thực sự còn cao hơn nhiều, và dân số có thể gồm có trên 25% di dân không giấy tờ. Tổng cộng thành phố phải có khoảng 500.000 người.[2] Mật độ dân trên đơn vị nhà ở của Santa Ana là 4,6 người một đơn vị nhà ở, con số cao nhất trong tất cả các thành phố Hoa Kỳ có trên 50.000 dân. Ngược lại, mật độ tương tự cho New York là 2,8, và Los Angeles là 2,6. Nhiều cư dân sống trong các nhà chứa xe cải tiến để ở một cách bất hợp pháp hoặc trong những căn phòng không phải dùng để cho người ở. Thành phố đã cố gắng giảm số người sống trong một căn nhà bằng cách thông qua quy định hạn chế mật độ nhưng điều đó khiến tạo ra một vụ kiện dân sự được đưa lên tòa và việc giới hạn này cuối cùng bị bãi bỏ.[3]

Tỉ lệ nhân chủng của thành phố là 42,73% người da trắng, 1,70% người Mỹ gốc Phi châu, 1,19% người bản thổ châu Mỹ, 8,81% người gốc Á châu, 0,34% người gốc Đảo Thái Bình Dương, 40,64% từ các chủng tộc khác, và 4,58% có hai chủng tộc hoặc hơn. Người nói tiếng Tây Ban Nha của tất cả các chủng tộc là 76,07% dân số. Người da trắng không phải người nói tiếng Tây Ban Nha chiếm 12,4% dân số - một phân số nhỏ của con số khi họ là đa số trong thập niên 1950 và 1960.

Lợi tức trung bình của một hộ trong thành phố là 43.412 đô la Mỹ, và lợi tức trung bình của một gia đình là 41.050 đô la. Nam có mức lợi tức trung bình là 23.342 đô la so với nữ là 21.637 đô la. Lợi tức đầu người của thành phố là 12.152 đô la. Khoảng 16,1% gia đình và 19,8% dân số sống dưới mức nghèo khó. Trong đó có khoảng 24,1% dưới 18 tuổi và 10,4% từ 65 trở lên. Santa Ana là một thành phố có sự phân chia nhiều tầng lớp kinh tế xã hội sau hàng nhiều thập niên di dân và thịnh vượng kinh tế.